Arbeitsgruppe Inflammation bei MPN
Unsere Arbeitsgruppe Inflammation bei MPN untersucht die molekularen und zellulären Ursachen der Inflammation bei Leukämie-ähnlichen Erkrankungen. Als Modelle dienen uns dabei myeloische Neoplasien, die durch aktivierende Mutationen in der JAK2 Kinase (JAK2-V617F) oder im Calreticulin Gen ausgelöst werden. Diese Erkrankungen gehören zur Gruppe der sogenannten myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und umfassen im engeren Sinn die Polyzythämia vera (PV), die Essentielle Thrombozytose (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF). Alle drei Erkrankungen sind mit einer ausgeprägten Entzündungsreaktion assoziiert, deren Ursachen und Auswirkungen auf die onkogene Myelopoese bisher unzureichend verstanden sind. Auf klinischer Seite führt die begleitende Inflammation zu ausgeprägten Symptomen wie Fieber, Kachexie, und monströser Milzvergrößerung (Splenomegalie). Eine der Haupttodesursachen der MPN sind Thrombosen und Blutungen. Hier ist wiederum die Inflammation im Wechselspiel mit qualitativen und quantitativen Veränderung der Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten ursächlich. Der Fokus unserer Arbeiten liegt auf der Entschlüsselung der dafür ursächlichen Membranrezeptoren (z.B. Integrine), der Signalwege, der beteiligten Zytokine und der Rolle der angeborenen Immunantwort durch Granulozyten/Monozyten. Unsere Forschung zielt dabei auch darauf ab, neue molekulare Ansatzpunkte für zukünftige und verbesserte Therapien zu entwickeln.
Die folgenden Projekte zur Entschlüsselung der pathologischen Funktionen der mutierten JAK2-Kinase (JAK2-V617F) und von mutiertem Calretikulin werden bearbeitet:
- Differentielle Blockade der TNF-Rezeptoren 1 und 2 und von Interleukin 6 im JAK2-V617F Mausmodell
- Molekulare Mechanismen der Induktion von inflammatorischen Zytokinen bei Integrinaktivierung in JAK2-V617F-positiven Granulozyten
- Aktivierung von β1 und β2 Integrinen auf Leukozyten: Rolle von JAK2-V617F und von mutiertem Calretikulin bei der Entstehung von Thrombosen
Methodisch stehen uns dabei folgende experimentelle Modelle zur Verfügung:
- Zelllinien (myeloische und lymphatische Progenitorzelllinien), die die mutierte JAK2 Kinase und das mutierte Calretikulin exprimieren
- verschiedene Mausmodelle mit PV- oder ET-ähnlichem Krankheitsbild
- humane hämatopoetische Zellen von Patienten mit JAK2 und Calretikulin Mutationen
Unsere Untersuchungen decken dabei ein breites Spektrum an in vitro und in vivo Techniken ab. Wir setzen in Zusammenarbeit mit unseren Kooperationspartnern state of the art biochemische und molekularbiologische Ansätze, Proteomics, in vivo Thrombosemodelle und intravitale 2-Photonenmikroskopie ein.